中國科學院上海生命科學院教授、
中國工程院院士
楊勝利院士

轉化醫學——由系統生物學到3P醫學

1953年的DNA雙螺旋模型引發了一場分子革命,使生命科學與醫學進入了分子生物學時代。2000年的人類基因組草圖是生命科學發展史中的又一個新的里程碑,這場基因組革命不僅將生命科學推向系統生物學時代,而且賦予轉化醫學新的理念和戰略。轉化醫學由單純的由實驗室到臨床模式轉換為由健康和疾病系統生物學到3P醫學(預測醫學、預防醫學和個性化醫學)的系統工程。

健康和疾病系統生物學研究是這十年系統生物學研究的熱點和主流,取得了前所未有的進展。疾病的全基因組關聯研究、表觀基因組學、轉錄組學、蛋白質組學、代謝組學、分子影像學、生物資訊學和計算生物學等研究使生命科學和醫學由實驗科學向定量、預測的科學轉化, 才有可能實現3P醫學的戰略目標。

系統生物學的研究不僅將加深對健康和疾病系統性的理解,而且發現和驗證了大量疾病生物標誌物和生物標誌物網路及其動態變化,為疾病的預警、預防、診斷和治療提供了新思路、新技術和新靶標,使疾病防控的研究進入新的發展時期。

雖然健康和疾病系統生物學的研究取得了前所未有的進展,但是它在醫學臨床上的應用和對醫藥產業的推動卻遠遠低於十年前的期望。對進展和挫折的解析和反思使我們對生物體、健康和健康的複雜性、基因型和表型之間的鴻溝、新技術、新方法在臨床應用中的瓶頸有了更深刻的理解和較有效的解決方法, 轉化醫學正進入比較理性的發展時期。

今後十年影響轉化醫學發展的主要因素可能是:
個體基因組是3P醫學的基礎,因此DNA測序和功能基因組技術的進展將直接影響個體基因組的普及和注釋能力。
基因、環境和生活方式相互作用對健康和疾病發生、發展中的作用將是3P醫學研究的核心。
緊密整合、有序組織的產學研醫聯合體是實施生物醫藥產業化的主體。
政策是實現3P醫學的保證, 包括與保護個人隱私、保護知識產權、醫療改革、醫療保健科普等政策。

中國醫學科學院醫藥生物技術研究所教授、
中國工程院院士
甄永蘇院士

新型抗腫瘤藥物研發和轉化醫學

惡性腫瘤（癌症）是嚴重危害人類健康的疾病，臨床對治療腫瘤藥物有巨大的需求。多年來，我們從事抗腫瘤藥物特別是抗腫瘤抗生素和抗體藥物的研究開發，並致力於成果轉化，推動藥物進入臨床研究和應用。

抗腫瘤抗生素是由微生物產生的活性物質。自然界存在的微生物種屬繁多，其產物極其複雜多樣，是發現和研製新藥的豐富資源。已在臨床使用多年的絲裂黴素、阿黴素等以及近年美國FDA批准上市的ixabepilone均是微生物產物或是半合成化合物。我們曾從中國各地以及南極採集土壤樣品，分離放線菌、真菌、細菌等微生物，對其產物進行理化性質和抗腫瘤作用研究，獲得一系列具有抗腫瘤活性的化合物。其中，平陽黴素（pingyangmycin,PYM）、博安黴素（boanmycin）獲准在臨床使用。十多年來，平陽黴素屬於國家基本藥物。力達黴素（lidamycin,LDM;亦稱C-1027）目前處於臨床II期研究。

抗體對相應的靶分子具有高度的特異性，作為抗腫瘤靶向藥物，有廣闊的發展前景。迄今已有10餘種抗腫瘤抗體藥物在臨床使用，其中3種（Rituxan, Herceptin, Avastin）的全球單藥年銷售額均分別超過50億美元；有數以百計的候選藥物處於臨床前或臨床試驗階段。抗體藥物可以針對特定的分子靶點製備，抗體藥物的分子可以按需要進行組裝、剪切或修飾，製備各種模式的、具有不同特點的腫瘤靶向藥物。多年來，我們曾在以下方面開展研究：（1）單靶點抗體藥物。包括抗EGFR,CD20或MMP的抗體藥物。（2）雙靶點或多靶點的抗體藥物。已製備的雙靶（EGFR和HER2）融合蛋白，在裸鼠移植瘤模型證明對卵巢癌有顯著療效。（3）抗體藥物高效化。將抗體與高效“彈頭”藥物連接，製備抗體-藥物偶聯物（Antibody-drug conjugate, ADC）。（4）抗體藥物小型化。由於小型化抗體較易穿透腫瘤細胞外間隙達到實體瘤深部，可提高對實體瘤的療效。單域抗體VH或VL的分子量相當於完整抗體的1/12。通過基因工程方法分別製備VH或VL與LDM的強化融合蛋白（engineered and energized fusion protein）。（5）兼顧主動靶向（active targeting）和被動靶向(passive targeting)的抗體藥物。研究製備了靶向明膠?的融合蛋白dFv-LDP和強化融合蛋白dFv-LDP-AE。通過多年探索實踐，我們採用DNA重組和分子重建的技術路線，建立了可製備多靶點、小型化兼高效化抗體藥物的技術平臺。

轉化醫學與抗腫瘤藥物的研究、開發和應用密切相關。轉化醫學是雙向通道，由實驗室到臨床，再由臨床到實驗室。分子生物學與系統生物學領域的進展加深了人們對腫瘤的生物學本質和病理學特徵的認識。基礎研究為發展新藥提供了相關的分子靶點；針對特定靶點研製新藥進入臨床研究和應用；另一方面，新藥的臨床研究和應用結果也為後續新藥研究提供了資訊和依據。轉化醫學的理念促進抗腫瘤藥物的研究。轉化醫學作為一個平臺，將促進抗腫瘤新藥研究成果轉化，加快新藥臨床研究與應用，推動腫瘤藥物治療的發展，達到新的更高水準。

上海交通大學醫學院附屬第九人民醫院、
中國工程院院士

再生醫學與轉化理念

再生醫學是一門研究如何促進組織、器官創傷或缺損生理性修復以及進行組織、器官再生與功能重建的學科。其醫學意義和經濟效益已引起全世界範圍內的高度重視。Science雜誌高級主編Davenport RJ曾說過：“21世紀再生醫學研究與20世紀抗生素的發明具有同等重要的意義”。

再生醫學內容涉及組織工程、細胞與分子生物學、發育生物學、材料學、生物力學以及電腦科學等諸多學科，是目前涉及面最廣泛的研究領域之一，也正是這些學科的交叉推動了再生醫學的不斷發展。

長期以來生命科學一直沿著對抗疾病的方向發展，從而形成了 “以疾病為中心”的醫學觀。再生醫學則是從順應生命的角度出發，是一種全新的醫學思路，它有望顛覆存在上千年的治療觀念，成為未來醫學發展的大趨勢。我國是人口大國，是步入老齡化社會最快的國家之一，也擁有龐大的患病人群，為再生醫學提供了巨大的應用和市場前景，如能在全球再生醫學產業化形成的初期及早介入，將在下一輪產業爆發過程中占得先機。

近幾年人們在幹細胞發育的基礎理論方面進行了深入研究，尤其是在決定幹細胞命運的分化機制，以及細胞在保持和獲得幹性的分子機制方面取得了突破進展。而近年來興起的表觀遺傳學研究為闡明細胞分化命運的決定因素開闢了新的途徑。組織工程技術在經歷了組織構建可行性的初步探索，和在免疫功能缺陷的裸鼠體內構建各類組織工程化組織兩個階段後，已逐步進入第三個階段，即在具有全免疫功能的哺乳動物體內構建組織工程化組織。各種組織工程促成技術得到不斷更新，許多新的技術如電腦技術、納米技術等也都被應用到組織構建中來，大大推動了組織工程研究的發展。在我國，應用再生醫學的另一手段：細胞治療的潛在受益人群將達到1.28億，其中包括心血管疾病患者（5800萬）、骨質疏鬆（1000萬）、老年癡呆（400萬）等。

與再生醫學基礎研究的累累碩果相比，再生醫學的臨床轉化進程可謂喜憂參半。喜的是人們已經逐漸重視再生醫學研究成果的轉化，截至目前全世界已進行了許多細胞治療和組織工程產品的臨床試驗。有人推論在接下來的五年中，中國的幹細胞與再生醫學相關領域的市場規模將達到60億美元。Flanagan更預測未來20年內世界再生醫學市場潛力將超過5000億美元。但與這些預測相對應的現實情況卻並不理想。在產業化和臨床推廣進程中暴露出的基礎向臨床轉化效率低、過程長、效果差等問題遠遠大於已取得的成績。細胞治療儘管進行得如火如荼，但除了上世紀70年代沿用至今的骨髓移植治療惡性血液病以外，還沒用一種細胞治療成為常規的、效果肯定的疾病治療手段。組織工程面臨同樣的窘境，在眾多的構建體中，僅有組織工程皮膚和組織工程骨、軟骨真正形成產品上市，但也僅僅是眾多醫療手段中的點綴，遠沒有成為治療中的主流手段，其全球市場份額也小得可憐。我國的再生醫學產業化進程同樣不容樂觀，直到2007年，第四軍醫大學的組織工程皮膚才獲得SFDA頒發的第一個組織工程產品註冊證書。解決這些問題的一個有效途徑就是積極開展和深化轉化醫學研究。

轉化性研究是把生物基礎研究的最新成果，快速有效地轉化為臨床醫學技術和醫藥產品；以及根據臨床回饋，制定或修正研究方向的過程，即從實驗室到病床（bench to bedside）再從病床到實驗室（bedside to bench）的連續過程。

轉化性研究的發展需要四個層面的條件。第一是國家層面。轉化性研究中心要得到穩定的發展必須被政府列入國家計畫，具有相應的政策和足夠的資金支援。如美國NIH正在以每年5億美元的資助力度推進轉化性醫學研究，預計到2012年將在美國資助建立起60個轉化性研究中心。歐共體每年用於與健康相關的轉化性研究預算為60億歐元。目前，我國還沒有建立轉化性研究中心的大型計畫出臺。第二是學科層面。需要多學科間的交叉，因為轉化性研究不是單個學科能夠完成的。第三是團隊層面。團隊應包括工程師、醫生、基礎研究者，還要有制藥和醫療器械企業。第四是教育層面。傳統的醫學教育模式難以培養出轉化性醫學人才，美國NIH在轉化性醫學中投入巨大，目前已建立的55個中心都在一流的大學中，或者說一流的大學均建立了與轉化研究有關的中心。這些中心與企業（或公司）的結合十分緊密，一起開發和完成課題。

轉化性研究將加速醫學與理工技術緊密結合和知識產權的商業化。同時還刺激了新教育模式的產生，將以往獨立的各學科整合到同一個基礎研究和臨床學科中去，促進多學科交叉研究策略和教育平臺的建立，有助於培養新一代具有轉化醫學理念和能力的研究工作者和醫療工作者，即培養既能研究又能看病的“兩栖人才”臨床科學家。

第二軍醫大學附屬東方肝膽外科醫院教授、
中國工程院院士
王紅陽院士

轉化醫學與腫瘤防治

轉化醫學（Translational Medicine）是近年來國際醫學健康領域突出強調的新理念，與個性化醫學（Personalized Medicine）、可預測性醫學和數位化醫學等一同構成系統醫學體系。轉化醫學的主要目的是為了打破基礎研究與藥物研發、臨床醫學之間固有的屏障，在其間架起橋樑，把基礎研究獲得的知識、成果快速轉化為臨床上的診治新方法，造福病人，服務大眾健康。

隨著臨床和基礎研究複雜性的增加，越來越多的資源用於生物醫學研究，我們對於疾病機制的認識突飛猛進。同時，基因組學，蛋白質組學以及相類似的學科都獲得了大量資料，發現了大量潛在的藥物靶點，然而這些研究並沒有為疾病的診斷、治療以及預防帶來同等的收益，臨床和基礎研究嚴重脫離。作為致力於克服或減少這種困難的新模式，轉化醫學的核心就是在從事基礎科學發現的研究者和瞭解病人需求的醫生之間建立起有效的聯繫，特別集中在基礎分子生物醫學研究向最有效和最合適的疾病診斷、治療和預防模式的轉化。轉化醫學研究的方向將是多方面的，而對腫瘤防治來講包括：生物標誌物的篩選、驗證與臨床應用；分子分型方法學建立，質控以及對腫瘤個性化防治的指導應用；新藥研發和加快產業化進程；醫療設備創新研發和整合更新利用。

轉化醫學研究需要基礎醫學科學家和臨床醫生密切合作，需要考慮到融合基礎和臨床研究所花費的大量時間，加強不同專業間的合作，更需要國家與社會的關注與支持。近年來，轉化醫學的意義及其價值已引起歐美國家的高度重視，並催生了從國家到地方層面連鎖的戰略行動。各國爭先恐後地組織人力、投入重金、整合資源，以期儘早佔領制高點。在我國，轉化醫學研究還處於初期推進階段，在國家層面還沒有建立轉化研究中心的戰略佈局和基於交叉整合新思路的行之有效的實施計畫，轉化醫學的推進與發展仍面臨體制、思路等多方面的制約。

總之，轉換醫學宣導以患者為中心，從臨床工作中發現和提出問題，由基礎研究人員進行深入研究，然後再將基礎科研成果快速轉向臨床應用，基礎與臨床科技工作者密切合作，以提高醫療總體水準。因此轉換醫學研究主張打破以往研究課題組單一學科或有限合作的模式，強調多學科組成課題攻關小組，發揮各自優勢，通力合作。

四川大學生物材料工程研究中心教授、
中國工程院院士
張興棟院士

從基礎研究到臨床應用——骨誘導生物材料

當代科學技術和醫學的進展，已使人體組織或器官的修復或替換發展到嶄新的階段——再生或重建有生命的人體組織或器官，實現被損壞的組織或器官的永久康復。傳統的生物材料已不能滿足醫學發展的要求，賦予材料生物結構和生物功能，誘導組織或器官再生，已成為當代生物材料科學與工程的重點、方向和前沿。

但是，一般認為：無生命的生物材料不可能具有誘導組織再生的生物功能，只有活性生物物質才可能誘導組織形成。1993年Vacanti 和Langer提出了組織工程，即應用生物學原理設計生物材料，使之可容納細胞、細胞產物和細胞外基質；利用生物技術，如外加生長因數或/和體外培養活體細胞形成活體器械而賦予其生物功能，從而植入體內誘導組織再生或重建，為生物材料的發展開拓了新的方向。但是，組織工程的應用涉及昂貴的生長因數，技術複雜且耗時的體外細胞培養，此外還有免疫性、貯存、運輸等問題。因此，是否無生命的生物材料通過自身組成和結構的優化設計，而不外加生長因數和活體細胞，可以誘導被損壞的組織或器官再生或重建被重新提出。1990年我國科學家發現無機的Ca-P生物材料可以誘導骨形成並進行了確證；進一步揭示了誘發材料骨誘導作用的材料學因素，提出了生物醫用材料骨誘導作用的理論機理假說；評價了材料骨誘導作用的生物安全性，研發出了國際新一代人工骨——骨誘導人工骨，取得了SFDA生產註冊證，臨床應用已逾3萬例，療效良好，突破了無生命的生物材料不可能誘導組織形成的傳統觀點。在此研究啟示下，又發現生物材料可誘導軟骨形成。2004年提出了“組織誘導性生物材料（Tissue Inducing Biomaterials）”，即預言生物材料通過自身優化設計，不僅可誘導骨、而且可誘導其他非骨組織形成。研究結果先後被列為四年一次的世界生物材料大會（2008）、三年一次的國際組織工程與再生醫學大會（2009）的大會報告。進一步研究可望開拓生物材料發展的新途徑，並導致生物材料科學發生革命性的變化。

本報告將闡述生物材料骨誘導作用的立論出發點，出示材料誘導骨形成的組織學和分子生物學證據，從材料組成、結構特別是微納米結構對幹細胞和成體細胞基因表達及行為的調控作用解釋材料骨誘導作用的機理，提出具有骨誘導作用的生物材料設計原理及評價材料骨誘導作用的生物安全性方法，並出示一些臨床應用的結果，從而展示骨誘導生物材料從概念——基礎研究——實驗室樣品轉化為小批量生產及臨床應用的全過程。